免疫チェックポイント阻害剤はヒトの免疫系を活性化する事により、癌細胞を駆除するという画期的な癌治療薬です。抗PD-1阻害剤（日本名オプジーボ）、抗CTLA-4阻害剤（日本名ヤーボイ）の開発に成功した京都大学の本庶佑教授と米国MDアンダーソン癌センターのジェームズ・アリソン教授は2019年のノーベル医学賞を受賞しました。免疫チェックポイント阻害剤は皮膚にできる癌の一種である悪性黒色腫で効果が確認された後、数多くの種類の癌へその適応を拡大しつつあります。

しかしながら、解決されねばならない問題も多く残っています。第一に、免疫チェックポイント阻害剤は非常に高価な治療薬です。アメリカにおいては日本円にして５千万円近くが免疫チェクポイント阻害剤を用いた治療に必要となるため、富裕層のみしか治療を受けることができない事態となっています。日本においては、健康保険と高額医療費支給制度のおかけで希望する癌患者の多くが治療を受けることが出来るようになりました。しかしながら、そのしわ寄せとして、その分の高額医療費は日本の健康保険制度を圧迫する要因になっています。第二に、副作用の問題です。免疫チェックポイント阻害剤による治療では、免疫関連有害事象と呼ばれる副作用が単独使用でおよそ患者の4分の1、抗PD-1阻害剤、抗CTLA-4阻害剤の2者併用ではおよそ半分の患者に起こります。皮膚、腸、肺、肝臓、脾臓、心臓といった様々な臓器において、自己免疫疾患といって、自分の臓器を自分の免疫細胞が攻撃してしまう現象が起こり得ます。免疫チェックポイント阻害剤の本質が免疫活性を引き起こすことにある以上、これらはどうしても避けられない副作用ですが、おこる臓器や程度によっては命に関わる重篤な症状になる事もあり、薬剤を使って折角活性化させた免疫系を別の薬剤で反対に抑え込む必要が生じたりします。第三に、必ずしも全ての患者で治療効果が認められる訳ではありません。もっとも治療効果が期待される悪性黒色腫という皮膚癌に対して抗PD-1阻害剤を単独で使用した場合、治療効果が認められる患者は全体の20〜30％にすぎません。

副作用の頻度の高さと高額な治療費を考えると、治療前に効果を予測し、治療効果の可能性がある癌患者のみが免疫チェックポイント阻害剤による治療を受ける事が理想的です。この治療予測の重要性については早くから認知されており、各国で治療予測の指標となるような予測因子（バイオマーカー）の開発が進められてきました。最も分かりやすいバイオマーカーは免疫チェックポイント阻害剤が標的としているPD-1やCTLA-4あるいは類似のPD-L1、PD-L2といった阻害分子そのものです。阻害する相手がいなければ、阻害薬は効果を発揮しようがないので、これらはいいバイオマーカーです。これらに関しては多くの研究がなされ、実際臨床上でも使われてきましたが、信頼度は当初期待されていたほど高くはなく、これらを測定するだけでは治療効果を予測するのは困難です。また、癌細胞を免疫系が癌と認識するには癌に特有な抗原（癌抗原）が必要ですので、癌抗原の量が多ければ多いほど免疫細胞に癌細胞は捕捉されやすくなり、実際癌抗原の量が多い癌では、免疫チェックポイント阻害剤の効果も高まります。ただし残念ながら、やはりこれだけでは治療予測は困難です。他にも様々なバイオマーカーが研究されていますが、治療予測を立てるだけの信頼性のあるものはありませんでした。

癌細胞を免疫細胞が攻撃して排除するためには、癌に存在する異常なタンパク質＝癌抗原を、免疫細胞が認識する必要があります。癌抗原やウイルス抗原のように細胞の内部にある抗原を免疫細胞に見せるための装置をヒトの体にある全ての細胞は持っていて、この装置はMHCクラスIとして知られています。このMHCクラスIの装置を構成する部品に当たる多くの分子を細胞内で発現させるのに必要な遺伝子がNLRC5という免疫系の遺伝子です。研究グループは以前、癌患者の多くがNLRC5の機能や発現を失うことによって、MHCクラスIの発現が低下し、癌に対する免疫応答が低下していることを発見しました。そこで、NLRC5に注目し、皮膚癌の患者における治療効果を解析しました。治療開始時にNLRC5の発現が高い皮膚癌の患者グループでは抗CTLA-4阻害剤に対する効果が高い頻度で見られたのに対し、NLRC5の発現が低い患者グループでは治療効果が低くなることがわかりました。さらに、NLRC5の発現をバイオマーカーとして、今までに報告されてきたバイオマーカー、例えばPD-L2の発現や癌抗原量などと組み合わせると、さらにはっきりと治療効果がある患者群と効果がない患者群に分けることが可能になることがわかりました。NLRC5の発現を他のバイオマーカーと組み合わせる手法は、治療効果予測に対してだけではなく、癌患者の予後＝5年生存率の予測にも効果的である事がわかりました。さらに、同様の手法を抗PD-1阻害剤による治療を受けた患者群でも用いた結果、抗CTLA-4阻害剤による治療と同様に、NLRC5の発現が治療予測及び予後の予測のためになるバイオマーカーとなる事がわかりました。

​プレスリリースの内容はこちら。論文はScientific Reportsに掲載されました。